1988年出演个人首部电影《小人物历险记》,从而进入演艺圈。1993年9月参演由约翰·库萨克,黛比·玛扎,迈克尔·马德森主演的剧情片《横财就手》；9月24日出演比格斯·鲁纳执导的剧情片《金蛋》,该片讲述了男主人公贝尼特在遭遇车祸后情感与肉体的纠缠,在片中饰演鲍勃；10月15日参演的剧情片《无畏》上映。1995年他与史蒂芬·鲍德温,加布里埃尔·伯恩,凯文·史派西联合主演了悬疑片《非常嫌疑犯》,在片中扮演一个怪里怪气的罪犯芬斯特；同年执导了短片《屈服》。《毒品网络》剧照1998年参与拍摄了改编自亨特·S·汤普森同名小说的剧情片《赌城风情画》,本尼西奥·德尔·托罗为出演该片增重40磅,他在片中扮演一个因吸毒而整天混混沌沌的医生。2000年与布拉德·皮特,杰森·斯坦森合作拍摄了喜剧片《偷拐抢骗》,这是一部充满男子气息的影片,他在片中扮演嗜赌成性的钻石大盗弗兰克；9月8日在克里斯托夫·迈考利执导的动作片《糊涂绑架事件》中饰演劫匪隆巴夫；9月22日参演的剧情片《面包与玫瑰》上映,并获得了53届戛纳电影节金棕榈奖提名；同年他接到美国导演史蒂文·索德伯格的邀请,参演其执导的剧情片《毒品网络》,扮演恪尽职守但始终受挫的墨西哥警察杰威尔,并凭借该片获得第51届柏林国际电影节银熊奖最佳男演员。2003年主演的美国剧情片《捕猎游戏》上映,在片中饰演退伍军人亚伦；同年主演由亚利桑德罗·冈萨雷斯·伊纳里多执导的剧情片《21克》,并凭借该片获得第60届威尼斯电影节观众奖最佳男演员。本尼西奥·德尔·托罗2007年担任喜剧片《相思病》的制作人；9月搭档哈莉·贝瑞主演了剧情片《遗失在火中的记忆》。2008年12月先后在《切·格瓦拉：阿根廷》和《切·格瓦拉2：游击队》两部传记片中兼任主演与制作人,在片中饰演主人公切·格瓦拉,并凭借《切·格瓦拉2：游击队》获得第61届戛纳电影节主竞赛单元最佳男演员奖。2012年在亚伦·泰勒-约翰逊,泰勒·克奇主演的动作片《野蛮人》中饰演埃琳娜手下的打手拉度；此外,他还执导了由乔什·哈切森,丹尼尔·布鲁赫主演的剧情片《七天哈瓦那》。2013年主演的剧情片《吉米·皮卡尔》上映,在片中饰演男主人公印第安人吉米·皮卡尔。2014年在动作片《边境杀手》中饰演求胜欲望强烈的狙击手亚历；10月担任爱情片《失乐园》的制作人,并在片中饰演毒枭帕布罗·埃斯科巴；12月12日参演了根据托马斯·品钦同名小说改编的剧情片《性本恶》。2015年8月搭档欧嘉·柯瑞兰寇,蒂姆·罗宾斯,梅兰尼·蒂埃里主演喜剧片《美好的一天》；10月为动画片《小王子》配音。2018年,出演剧情片《爱探险的朵拉》,为狐狸Swiper配音。2021年7月1日,主演电影《切勿擅动》播出。2021年10月22日,与艾德里安·布洛迪,蒂尔达·斯文顿,蕾雅·赛杜等主演的电影《法兰西特派》在北美上映。2023年10月6日,主演的电影《冷血动物》上映。
奥斯卡金像奖获奖时间奖项名称获奖作品获奖结果2004第76届最佳男配角21克提名2001第73届最佳男配角毒品网络获奖戛纳国际电影节获奖时间奖项名称获奖作品获奖结果2012第65届一种关注单元一种关注大奖七天哈瓦那提名2008第61届主竞赛单元最佳男演员奖切·格瓦拉2：游击队获奖威尼斯国际电影节获奖时间奖项名称获奖作品获奖结果2003第60届观众奖最佳男演员21克获奖柏林国际电影节获奖时间奖项名称获奖作品获奖结果2001第51届银熊奖最佳男演员毒品网络获奖美国电影电视金球奖获奖时间奖项名称获奖作品获奖结果2001第58届电影类最佳男配角毒品网络获奖英国电影和电视艺术学院奖获奖时间奖项名称获奖作品获奖结果2016第69届电影奖最佳男配角边境杀手提名2004第57届电影奖最佳男主角21克提名2001第54届电影奖最佳男配角毒品网络获奖西班牙戈雅奖获奖时间奖项名称获奖作品获奖结果2009第23届最佳男演员切·格瓦拉：阿根廷获奖圣丹斯电影节获奖时间奖项名称获奖结果2002第18届独立贡献奖获奖MTV电影奖获奖时间奖项名称获奖作品获奖结果2013第22届最佳拉丁裔演员野蛮人提名评论家选择奖获奖时间奖项名称获奖作品获奖结果2019第24届最佳限定剧,电视电影男主角《逃离丹尼莫拉》提名艾美奖获奖时间奖项名称获奖作品获奖结果2019第71届最佳限定剧,电视电影男主角逃离丹尼莫拉提名影视类获奖时间奖项名称获奖结果2022-7第56届卡罗维发利国际电影节主席奖获奖