2007年,参演个人首部电视剧《红雪》,从而正式进入演艺圈。
2010年,在明道、陈庭妮领衔主演的都市偶像剧《幸福一定强》中饰演富二代方翔一;同年,在明道、姚笛等主演的古装神话电视剧《嫦娥》中饰演大将军夸孙。
2012年,与保剑锋、何中华联合主演警匪剧《特警突击队》,在剧中饰演狙击手马成 ;2月20日,由秦海璐、李彩桦主演的战争电视剧《独立纵队》播出,门东毅在剧中饰演戏班班主、卧底共产党员金宝山 ;4月,出演由杨磊执导的时尚都市情感剧《我为出嫁狂》,剧中他饰演居家男人夏明 。
2013年2月14日,门东毅与王珂、周楚楚等演员共同出演的革命战争剧《英雄使命》播出,剧中他饰演因生活所迫背叛共产的反派吴二 。
2014年2月,在刘骁、赵康执导的刑侦题材电视剧《抓的就是你》中饰演性格耿直,酷劲十足的刑侦队长刘江勇 ;12月,与范逸臣、李昕芸合作拍摄惊悚悬疑电影《还魂之迷失曼谷》 。
2015年8月,在蒋钦民执导的抗日战争电视剧《影子战士》中饰演抗日战士陈佰男 ;在由张萌、田雷等领衔主演的都市爱情轻喜剧《我的婚姻谁做主》中饰演奋斗青年甄乐。
2016年,参演由张一山、张锦程领衔主演的悬疑犯罪网剧《余罪》,在剧中饰演脚踏黑白两线的卧底警察马鹏 ;6月,在路奇执导的抗战史诗剧《东方战场》中饰演国民党陆军上将何柱国 ;7月,在科幻剧《上道》饰演百发百中的神枪手巴蛇 ;10月,出演由王飞导演执导的励志情感剧《春天里 》,在剧中饰演北上艰苦打拼的建筑工人大光 。
2017年3月,与李小璐、李佳航合作出演都市情感悬疑剧《读心》,在剧中饰演花心多情的男人尤立 ;6月,搭档刘畊宏参加了江苏卫视励志减肥综艺节目《减出我人生》第二季 ;7月,参加全聚星自制综艺《麻辣星坊》 。
2018年参演《裸养》,饰演孙总 ;同年拍摄《江河水》,饰演赵达夫 ,12月在江苏卫视开播 。
门东毅拥有硬朗的轮廓,丰富的内心戏演绎起来更是驾轻就熟(腾讯娱乐评 )。门东毅塑造的形象以各类坚毅的硬汉为主。他是荧幕上严肃又有点酷的硬汉,也是擅长于各种健身器材的运动型男,还是大秀厨艺的爱家暖男(网易娱乐评 )。生活中的门东毅除了刚毅果敢的一面,也是一个十足的大暖男,厨艺、带娃、健身样样精通,堪称“好男人”代表(新浪娱乐评 )。