西格妮·韦弗从小在家庭保姆的精心照料下长大,没有经历过什么苦难。因为父亲工作的关系,搬家是全家人的家常便饭。到她10岁那年,他们一家先后在30个地方居住过。1961年,西格妮进入Brearly女子学校读书,因为个头明显比班上大多数同学要高很多,经常被同学们取笑,为获得同学的接纳,她只好接受了班上小丑的角色。1963年,在《了不起的盖茨比》中扮演西格妮·霍华德一角后,她把自己的名字改成了现在的样子。此前,她已经在学校戏剧作品《仲夏夜之梦》中演过女主角。1965年,与一家剧团合作,在《欲望号街车》等艺术作品中出演角色。1967年中学毕业后,她在以色列的集体农庄里呆了几个月时间,与记者亚伦·拉萨姆订婚,不久又解除婚约。1969年,进入斯坦福大学,专修英语文学,在校期间参与学校戏剧表演。1971年,申请前往耶鲁大学戏剧学院深造,因为个子太高,被专业课教授拒之门外,只能饰演妓女或老年女人一类的角色。1973年,在她第一次演出的时候,遇见一队才华横溢的剧作家和演员,之后她便开始经常跟着他们。耶鲁大学毕业后,西格妮认真开拓自己的舞台表演事业,但身高问题仍然阻碍着她的发展。
西格妮·韦弗1977年,在伍迪·艾伦执导的爱情喜剧电影《安妮·霍尔》中露了6秒钟的脸,引起很多人的注意,开始有机会更多地接触电影。1979年,与约翰·赫特合作主演由雷德利·斯科特执导的科幻惊悚电影《异形》,在片中饰演“诺斯托罗莫”号上的飞行官艾伦·雷普莉,她凭借该片提名第7届土星奖-最佳女主角,第33届英国电影学院奖最有前途新人主演。1979到1981年间,与克里斯多弗·杜拉合作创作了戏剧《DasLusitaniaSongspiel》,并一连主演了两季,开始引起人们关注,她还因此获得了一个戏剧奖。1982年,与梅尔·吉布森搭档主演爱情战争电影《危险年代》,在片中饰演英国大使馆的女随员吉尔。1983年,与切维·切斯共同主演犯罪喜剧电影《军火大贼》。1984年,与杰拉尔·德帕迪约搭档主演的喜剧电影《考古惊艳》上映；同年,由其主演的电影《捉鬼敢死队》上映,她在片中饰演居住在中央公园西区公寓的美女达娜。1986年,由其主演的电影《异形2》上映,她凭借该片提名第44届美国金球奖电影类-剧情类最佳女主角,第59届奥斯卡金像奖最佳女主角,获得第14届土星奖-最佳女主角；8月,与迈克尔·凯恩合作主演的剧情电影《半月街》上映。1988年,与布莱恩·布朗,朱丽·哈里斯联合主演传记电影《迷雾中的大猩猩》,她凭借该片提名第61届奥斯卡金像奖最佳女主角,获得第46届美国金球奖电影奖-剧情类最佳女主角；同年,与哈里森·福特搭档主演爱情喜剧电影《打工女郎》,她在片中饰演一家企业的高级经理人,凭借该片提名第61届奥斯卡金像奖最佳女配角,获得第46届美国金球奖电影类-最佳女配角。1989年,与比尔·默瑞,丹·艾克罗伊德共同主演科幻奇幻电影《捉鬼敢死队2》。安妮·霍尔1992年,与查尔斯·达顿,查尔斯·丹斯联袂主演的科幻恐怖电影《异形3》上映；10月,与杰拉尔·德帕迪约,阿曼德·阿山特联合主演的传记冒险电影《1492年,克里斯托弗·哥伦布》上映。1993年,与凯文·克莱恩合作主演爱情喜剧电影《雾水总统》,在片中饰演美国白宫的第一夫人埃伦·米切尔。1994年,与本·金斯利搭档主演悬疑惊悚电影《死亡与少女》,在片中饰演杰拉杜·埃斯科巴尔的妻子鲍莉娜·埃斯科巴尔。1995年,与霍利·亨特,德蒙特·莫罗尼联合主演的悬疑惊悚电影《叠影谋杀案》上映,她在片中饰演能从连续杀人案件中归纳出凶手惯用手法的犯罪心理学家海伦·哈德森。1997年7月,与萨姆·尼尔,吉尔·贝罗斯联袂主演的恐怖奇幻电影《白雪魔后》上映,她凭借该片提名第50届黄金时段艾美奖限定剧,电视电影类-迷你剧,电视电影最佳女主角；11月,与凯文·克莱恩,琼·艾伦共同出演的剧情电影《冰风暴》上映,她在片中饰演一直对复杂的道德观念和乱七八糟的私生活一直反对的珍妮特·哈珀,凭借该片提名第55届美国金球奖电影类-最佳女配角,获得第51届英国电影学院奖最佳女配角；11月26日,与薇诺娜·瑞德,多米尼克·皮侬联合主演的科幻恐怖电影《异形4》在美国上映,她在片中饰演跟异形战斗有着丰富经验的宇航员雷普利,凭借该片提名第24届土星奖-最佳女主角。1999年,与朱丽安·摩尔搭档主演的剧情电影《世界地图》上映,她在片中饰演在学校中当兼职护士的爱莉丝,凭借该片提名第57届美国金球奖电影类-剧情类最佳女主角；12月,与山姆·洛克威尔,蒂姆·艾伦联合主演的科幻冒险电影《惊爆银河系》上映,她在片中饰演《银河探险》的演员格温,凭借该片提名第26届土星奖-最佳女主角。2001年,与艾利斯·霍华德,德博拉·温格等联袂出演的剧情电影《潦倒人生》上映；3月,与詹妮弗·洛芙·休伊特,吉恩·哈克曼共同出演的爱情犯罪电影《偷心俏佳人》上映。安妮·霍尔2002年,由其主演的剧情电影《火线消防员》上映；同年,与艾伦·斯坦佛,凯特·玛拉联袂主演爱情喜剧电影《诱惑我小妈》。2003年,与希亚·拉博夫合作主演爱情悬疑电影《别有洞天》。2004年,与布莱丝·达拉斯·霍华德等联合出演的悬疑惊悚电影《神秘村》上映；12月,与杰夫·丹尼尔斯,埃米尔·赫斯基联合主演的剧情电影《假想英雄》上映。2006年,与托比·琼斯搭档主演的传记犯罪电影《声名狼藉》上映；9月,与艾伦·里克曼等联合出演的爱情电影《雪季过客》上映；同年,与大卫·杜楚尼合作主演剧情电影《全能制作王》。2007年,与凯特·波茨沃斯共同主演剧情电影《公园里的女孩》,在片中饰演陷于丧女之痛中无法自拔的朱莉。2008年2月,由其出演的动作惊悚电影《刺杀据点》上映；4月,与艾米·波勒,蒂娜·菲等共同出演的爱情喜剧电影《代孕妈妈》上映；8月16日,参加英国爱丁堡影展,获得终身成就“钻石奖”。2009年,与亨利·科泽尼合作主演传记电影《天佑鲍比》；同年,主演科幻短片《潘多拉的世界》；12月,与萨姆·沃辛顿,佐伊·索尔达娜等联合主演的科幻冒险电影《阿凡达》上映,她在片中饰演阿凡达计划的成员格蕾丝·奥古斯汀博士,她凭借该片获得第36届土星奖-最佳女配角。2010年,与克里斯汀·贝尔,杰米·李·柯蒂斯共同主演喜剧电影《怎么又是你》,在片中饰演光鲜亮丽的中年妇女拉蒙纳。2011年,与蒂娅·里欧妮,霍普·戴维斯联合主演喜剧电影《春,秋》；2月,由其出演的科幻冒险电影《保罗》上映；同年,与艾德·赫尔姆斯搭档主演的喜剧电影《大假一场》上映；9月,与泰勒·洛特纳,莉莉·柯林斯共同出演的悬疑惊悚电影《在劫难逃》上映；11月,与史蒂夫·布西密共同主演的惊悚犯罪电影《堡垒》上映,她在片中饰演出色的地方助理检察官。2012年,与基里安·墨菲共同主演的悬疑恐怖电影《红灯》上映；同年,出演由德鲁·高达执导的恐怖电影《林中小屋》；7月,与詹姆斯·沃克合作主演的电视剧《政坛野兽》首播,她凭借该剧提名第70届美国金球奖电视类-迷你剧,电视电影最佳女主角,第65届黄金时段艾美奖限定剧,电视电影类-迷你剧,电视电影最佳女主角；10月,与亨利·卡维尔,薇洛妮卡·恩切圭联合主演的动作惊悚电影《白昼冷光》上映,她在片中饰演野心的腹黑特工克拉克；11月,与艾丽西亚·西尔维斯通,克里斯滕·丽特联袂主演的爱情喜剧电影《吸血女郎》上映。安妮·霍尔2014年12月,与克里斯蒂安·贝尔,乔尔·埃哲顿联袂出演的动作冒险电影《法老与众神》上映,她在片中饰演塞提一世的妻子杜雅。2015年,由其出演的科幻惊悚电影《超能查派》上映,她在片中饰演军火公司的老板米歇尔·布莱德利。2016年7月,与克里斯汀·韦格,梅丽莎·麦卡西等共同出演的科幻动作电影《超能敢死队》上映；同年,与刘易斯·麦克杜格尔合作主演儿童奇幻电影《当怪物来敲门》,在片中饰演固执,强势的老女人,她凭借该片提名第31届西班牙戈雅奖-最佳女配角；9月,与米歇尔·罗德里格兹搭档主演的惊悚犯罪电影《假小子》上映。2017年,与尤金·孔巴尼瓦合作主演恐怖短片《拉卡》；8月,与查理·考克斯,克里斯滕·里特等联袂出演的犯罪剧《捍卫者联盟》首播。2019年,参与奇幻冒险动画电影《黑水晶：抗战纪元》的配音。2020年,与玛格丽特·库里共同主演剧情电影《职场心计文学梦》,在片中饰演冷漠,严厉,强硬的作家经纪人玛格丽特；同年,由其出演的电视剧《百分之十第四季》首播。2021年,担任国家地理4集纪录剧集《鲸鱼的秘密》的旁白；同年,与凯文·克莱恩合作主演喜剧电影《金屋藏娇》,在片中饰演表面上生活富足,对人谈笑风生的顶级地产经纪希迪；11月,与菲恩·伍法德,麦肯娜·格瑞丝联合出演的奇幻冒险电影《超能敢死队》上映。2022年,与艾莉拉·布朗,阿莉西娅·戴柏南·凯里共同主演电视剧《爱丽丝的失语花》；9月,与乔尔·埃哲顿共同主演的惊悚电影《园艺大师》上映；10月,与伊丽莎白·班克斯合作主演的剧情电影《珍妮热线》上映,她凭借该片获得第12届北京国际电影节最佳女配角；同年,在纪录片《Bonnie》中出镜；12月,由其主演的电影《阿凡达：水之道》上映,她凭借该片提名第21届华盛顿影评人协会奖最佳动作捕捉表演。2023年,西格妮·韦弗加盟苹果新片《峡谷》。5月19日,主演的新片《园艺大师》在北美上映。
西格妮·韦弗无论在大银幕还是电视剧中都创造了一系列令人印象深刻的角色,无论什么题材的影片她都能发挥自如,是个多方面发展的演员。在电影《异形》中,西格妮·韦弗饰演强硬派女英雄艾伦·雷普利少尉,她举起武器对战异形时,有着不输给任何好莱坞硬汉的强悍果断,可同时她又保持着女人独特的纤细柔软,像母亲一样保护着生还的小女孩。《冰风暴》,《阿凡达》中她依旧是干练精明的女强人形象,而电影《迷雾中的大猩猩》中她又化身动物学家,面对濒危物种心怀悲悯,坚硬与柔软这两种特质在她身上共存。
在电影《阿凡达》中,由于西格妮·韦弗饰演的女科学家格蕾丝在片中烟不离手,被批评“将误导青少年的生活习惯”,遭到了美国禁烟团体的不满。有激进人士还提出吸烟镜头应当和电影分级制度严密挂钩的想法,并对吸烟镜头过多的演员施以处罚。